Nuovi farmaci in oncologia pediatrica

Venerdì 24 settembre, u.s. dalle ore 10.00 alle ore 17.30 e sabato 25, dalle ore 9.00 alle 15.30, si è svolto presso l’Aula Brasca del Policlinico Gemelli, un corso di aggiornamento promosso dal Dipartimento di Scienze Pediatriche medico-chirurgiche e Neuroscienze dello Sviluppo del Policlinico Gemelli in collaborazione con l’Associazione Italiana Ematologia Oncologia Pediatrica (AIEOP), sullo sviluppo di nuovi farmaci accanto ai tradizionali chemioterapici. Farmaci in grado di colpire selettivamente le cellule neoplastiche. Il corso ha voluto fornire una rassegna sulle diverse metodologie di sviluppo di nuovi farmaci e la loro integrazione in trials clinici insieme alle nuove acquisizioni su farmaci con meccanismi d’azione legati ai target molecolari.
Direttore del corso Riccardo Riccardi, direttore Unità Operativa di Oncologia Pediatrica del Policlinico Gemelli. Tra i relatori, il nostro Presidente Onorario, Maria Teresa Barracano Fasanelli, il cui intervento è di seguito riportato.

Questo quadro è un collage di Titina De Filippo che mio padre comprò moltissimi anni fa e che rappresenta con mirabile sensibilità artistica il triangolo degli attori coinvolti nell’argomento di cui ci occuperemo oggi: il  rapporto tra  medico,  paziente e i genitori.
I genitori qui sono rappresentati – come spesso avviene nella realtà – dalla madre: una donnetta umile e dimessa, che stringe nervosamente a sé uno scialletto, in trepida attesa del verdetto del medico curante.
Quando trent’anni fa venne diagnosticato a mio figlio di dodici anni un sarcoma di Ewing, mi ritrovavo spesso a guardare questo quadro perché mi pareva di essere proprio io quella donnetta spaventata ed ignorante.
Quante cose sono cambiate in questi trent’anni!
Le terapie hanno fatto progressi incredibili e l’oncologia pediatrica può vantare altissime percentuali di successi specialmente nel campo delle leucemie.
Il sarcoma di Ewing però rimane ancora un osso duro, per non parlare di altri tipi di tumori  che ancora oggi resistono a tutte le cure.
Anche i genitori sono cambiati da trent’anni a questa parte: nei confronti dei medici non hanno più lo stesso tipo di sudditanza, non vogliono più compiacerli a tutti i costi, sono più consapevoli, vogliono capire, essere informati,essere parte attiva nel processo di cura ed essere coinvolti nelle decisioni a tutti i livelli.
Non hanno più timore di fare domande, anzi, per trovare risposte ai loro interrogativi, si rivolgono direttamente ad internet e spesso – quando le terapie standard non hanno l’effetto sperato – sono loro a richiedere se c’è la possibilità di accedere ai farmaci sperimentali di cui hanno scoperto l’esistenza nella rete.
Se l’équipe curante è certamente esperta sulla malattia, i genitori e il bambino stesso sono indiscutibilmente esperti su tutto ciò che riguarda la loro particolare situazione e i loro bisogni.
La presenza di rappresentanti delle associazioni di genitori all’interno degli organismi che valutano i protocolli di ricerca è ormai diventata una prassi consolidata.
In questo contesto le associazioni hanno un duplice ruolo, in quanto rappresentanti dei piccoli pazienti, si fanno portavoce delle loro istanze e delle loro attese nei confronti dei ricercatori e delle autorità sanitarie. Hanno poi il compito di accertarsi  che l’etica e la protezione delle persone siano effettivamente rispettate dai protocolli.
Attualmente più del 50% dei farmaci somministrati in oncologia pediatrica sono stati testati soltanto sugli adulti.
In assenza di studi clinici specifici, sono le buone pratiche e l’uso consolidato di certi farmaci a supplire a queste carenze.
Ed è questo che r e impellente il bisogno di nuovi farmaci studiati appositamente per l’infanzia.
I bambini infatti non sono adulti in miniatura, le differenze fisiologiche non sono semplicemente quelle  dell’altezza e del peso: e’ dunque evidente che una compressa destinata agli adulti, anche se tagliata a metà non avrà gli stessi parametri farmacologici in un bambino che pesa la metà di un adulto: la sua tossicità potrà essere superiore, la  sua efficacia minore.
Inoltre nel bambino gli organi, il metabolismo, il sistema immunitario sono in continua evoluzione dalla nascita all’adolescenza.
La ricerca pediatrica riguarda quindi una popolazione molto eterogenea: la fisiologia di un adolescente di 17 anni, praticamente adulto, è molto diversa da quella di un lattante o di un bambino di 6 anni. Infatti nella ricerca clinica le fasce d’età sono state classificate in varie categorie, anche se queste non sono estremamente rigide.
Quando un laboratorio presenta il piano di ricerca, deve quindi prevedere studi clinici diretti alle varie categorie di popolazioni pediatriche.
I bambini inoltre  hanno patologie diverse da quelle degli adulti.
Con bricolages terapeutici i medici suppliscono quindi alla mancanza di più specifiche indicazioni mediante preparazioni estemporanee, usando prodotti non specificamente autorizzati.
Bisogna ricordare che se i medici fossero obbligati ad usare esclusivamente farmaci approvati per uso pediatrico, un buon numero di piccoli pazienti resterebbero senza cure.
I bambini dunque sono orfani terapeutici. Non è mai stato economicamente vantaggioso per le case farmaceutiche investire nella ricerca pediatrica, data l’esiguità  del numero dei potenziali clienti, il costo elevatissimo e la durata interminabile delle ricerche (sempre a causa della scarsità dei pazienti arruolabili ).
Ci sono inoltre difficoltà tecniche non indifferenti: bisogna concepire apposite attrezzature e affinare le metodiche, per non parlare poi della difficoltà di trovare validi ricercatori specializzati in farmacologia clinica.
Nell’opinione pubblica poi, particolarmente attenta a proteggere una popolazione così vulnerabile, c’è una forte resistenza alla sperimentazione sui bambini e un certo scetticismo si riscontra talvolta  tra i pediatri stessi che ritengono più accettabile usare le terapie più tradizionali.
La ragione per queste resistenze è il convincimento che la conoscenza empirica disponibile è ormai consolidata ed è abbastanza buona. Ma questa conoscenza  pratica non è forse frutto di tentativi ed errori a danno dei bambini stessi?
Sono quindi molti i preconcetti e forse è necessario impegnarsi in una diffusa campagna di informazione riguardo alla partecipazione agli studi clinici, non solo diretta  al grosso pubblico e ai genitori, ma anche ai medici stessi.
Come avviene per le malattie rare, le associazioni di malati si sono mobilitate perchè venisse adottato il Regolamento Pediatrico Europeo 1901/2006 che ha per obbiettivo lo sviluppo della ricerca clinica e l’accesso a farmaci appositamente studiati per la popolazione pediatrica.
I farmaci potenzialmente efficaci saranno oggetto di ricerche di grande qualità, offriranno quindi tutte le garanzie di tollerabilità e di efficacia e specifiche direttive sul loro utilizzo.
Il Regolamento prevede il coinvolgimento di varie figure: rappresentanti  del mondo scientifico, economico, amministrativo e associazionistico.
La partecipazione di genitori che hanno avuto esperienza diretta della malattia, fa sì che nella ricerca siano garantiti il rispetto dell’etica, la fattibilità pratica  e un buon livello di informazione dei genitori stessi. Il regolamento prevede inoltre incentivi finanziari per le industrie farmaceutiche, ma anche particolari obblighi nella conduzione delle ricerche.
Nei clinical trials ogni protocollo si compone di tre parti: nella prima si sottopongono all’autorità di controllo gli obbiettivi della ricerca  e i metodi di realizzazione. Ci sono poi due parti destinate ai malati: un’informativa destinata alla famiglia che le permetta di capire lo studio al quale il bambino è invitato a  partecipare e infine il modulo da firmare per il consenso informato.
Questa documentazione viene consegnata solo dopo un colloquio nel corso del quale il medico deve rispondere a tutte le domande poste dal malato e dalla sua famiglia. Nel caso degli studi pediatrici, anche se il consenso viene firmato dai genitori, il bambino stesso deve essere informato e la sua decisione prevale sulla decisione dei genitori stessi.
La trasparenza e la chiarezza delle informazioni ricevute sia nel corso del colloquio, che nell’informativa scritta, sono le condizioni indispensabili per permettere ai genitori di firmare con fiducia il documento. Occorre impegnarsi a fondo per individualizzare il processo comunicativo, ten o conto che il colloquio avviene in circostanze molto difficili, in cui l’emotività rappresenta un grosso ostacolo per una buona comunicazione.
Nel dialogo preliminare si valuterà la pertinenza del linguaggio da usare, mentre il testo scritto permetterà di fissare le informazioni più importanti,  costituirà nel tempo un punto di riferimento fisso e permetterà ai genitori di pr ersi un tempo per riflettere e per porre altre domande. “Consenso informato” assume un significato diverso per persone diverse e non è improbabile che il consenso dato per la cura delle patologie venga scambiato con il consenso alla partecipazione dei bambini a un clinical trial.
Le associazioni di genitori sono chiamate a verificare il livello di comprensione delle informazioni tanto per quello che riguarda la forma, che la sostanza del documento,  e fare sì che esse siano modulate sull’età, sul livello sociale e sul livello di istruzione del  nucleo familiare. Nell’informativa le parole dovranno essere semplici, le frasi brevi, la costruzione grammaticale elementare.
Ma raramente queste raccomandazioni vengono rispettate. L’autore del testo difficilmente si mette alla portata dei genitori e dei bambini, per cui è opportuno verificare sempre che il messaggio percepito sia proprio quello che si desiderava far passare. La difficoltà maggiore è rappresentata dal fatto che bisogna conciliare delle esigenze “giuridiche” con un livello di comprensione molto variabile.
La condivisione di esperienze con altre associazioni europee ha portato l’associazione francese Unapecle a proporre un servizio di rilettura, da parte di genitori, dei documenti destinati ad altri genitori per verificarne la comprensibilità.
La ricerca medica ,anche quella per gli adulti, è sempre sottoposta a imperativi etici, ma data la particolare vulnerabilità del bambino è prevista per loro una protezione speciale.
La logica dell’interesse superiore del bambino deve essere prioritaria rispetto alla logica della ricerca utile alla collettività, le due logiche non dovranno mai essere in concorrenza e di questo sia il medico che la famiglia devono essere convinti. La dicotomia tra le due logiche viene superata se si instaura un profondo rapporto di fiducia tra i tre poli della relazione di cura per costruire insieme un processo decisionale complesso. Il rapporto, però, proprio per la criticità della situazione, rischia spesso di incrinarsi.
La fiducia reciproca è un elemento fondamentale per consentire ad ognuno di rimanere “al proprio posto”, posto dei genitori presso il bambino, del bambino nei confronti dei genitori, nei quali egli deve avere sufficiente fiducia per non sentirsi tenuto a proteggerli; fiducia anche nei confronti dei medici curanti che devono essere consapevoli delle loro competenze, ma anche dei loro dubbi, affinché il bambino si senta libero di esprimere i propri desideri e le proprie paure senza temere di dare l’impressione di non avere fiducia in loro.
L’elemento decisivo di questo rapporto è la reciprocità del dialogo, che consente ad ognuno dei protagonisti di elaborare la propria decisione senza essere condizionato dalla paura di dover assumere da solo la responsabilità della decisione e delle sue conseguenze.
E’ importante concepire la decisione come il frutto di una deliberazione collettiva, nella quale ognuno si prende  una parte della responsabilità che è capace di assumere.
E questa parte deve poter fluttuare a seconda dei bisogni e dei tempi di ognuno nei confronti di una decisione così grave. 
Per favorire il processo decisionale inoltre bisogna rispettare i tempi di maturazione della decisione: il tempo è un fattore determinante.
“La temporalità nell’alleanza terapeutica può essere considerata un terzo elemento intermediario per conciliare il rispetto per l’autonomia  dei genitori e il desiderio di aiutarli e di proteggerli”
La normativa impone di informare non solo i genitori ma anche il bambino, quando quest’ultimo è in grado di capire e di richiedere al ragazzo il suo consenso per partecipare , precisando che il loro rifiuto non influenzerà in alcun modo l’impegno dell’équipe curante.
Occorre precisare inoltre che, se il bambino non accetta di partecipare, il suo parere è prevalente.
Anche dopo aver firmato il proprio assenso, i genitori e il bambino potranno ritirarsi dal trial senza dover giustificare il proprio rifiuto.
Bisogna quindi aiutare i genitori a rimanere centrati sul bambino ad avere fiducia nelle sue capacità, a percepire i suoi bisogni e i suoi desideri, incitandolo ed aiutandolo ad esprimerli, rispettare la sua età e il suo stato di salute, la sua esigenza di sapere o di non sapere, i suoi ritmi per non andare “oltre”.
Ciò significa anche non esporre il bambino a sofferenze ingiustificate e quindi porsi insieme a lui la questione della qualità e del confort del suo fine vita per poter prendere eventualmente in considerazione con serenità anche il ritorno a casa.
Perché una decisione sia eticamente fondata ed accettabile per tutti si deve consentire al piccolo paziente di restare “vivo” fino alla fine e cioè a non perdere la relazione.
Ciò permette ai medici curanti conservare la stima di se stessi
Per un medico la morte di un bambino è sempre una sconfitta , qualcosa che spesso fa paura e fa sperimentare un senso di impotenza.
L’importante è che tutto avvenga in “modo giusto”  e che anche la morte possa essere “tranquilla”.
Se la logica del trattamento individuale è prioritaria, se la morte arriva, è proprio il conservare la stima di se stessi che permette ai medici di investire in un nuovo caso e ai genitori di elaborare in maniera positiva il proprio lutto.
Per concludere vi prego di tornare all’immagine con la quale abbiamo aperto il  nostro discorso sui criteri etici che devono ispirare i clinical trials e di osservarla di nuovo. Come vedete, il bambino è al centro.